基于肠促胰素的血糖依靠：未来 50 年的发展

肠亦同十二指肠素（Incretin）是一类在食物营养成分固体兴奋下，由消化该系统内另行陈代谢线粒体合成另行陈代谢的激素，可通过倡导β线粒体的雌激素另行陈代谢、抑制主导作用α线粒体不尽量的十二指肠升糖素另行陈代谢、延缓胃部排空及抑制主导作用食欲等多个必需进行机体低血糖恒定平衡。

在依然的十年里，基于肠亦同十二指肠素的病人药品物，最主要十二指肠高低血糖素样抑制主导作用剂 1（GLP-1）复合物抑制和二抑制主导作用剂基抑制主导作用剂酶（DPP-4）酶抑制主导作用剂，优化了对 2 M-结核病的骨架上管理工作。目同一时间的病人并不能够最主要长效 GLP-1 复合物抑制、GLP-1 抗病毒和该系统化雌激素以相同比例组合成的混杂药品以及腹膜拔除的可长期以来口服 GLP-1 复合物抑制的微M-渗透泵。

在短期内，口服或粉尘 GLP-1 抗病毒有确实视作现实。此外，口服亦同 GLP-1 另行陈代谢剂如通过 G 蛋白衍生物复合物、核法尼醇 X 复合物（FXR）以及 G 蛋白衍生物胆汁酸应答复合物（TGR5）目同一时间仍在研究工作阶段。

GLP-1 与其它十二指肠激素如 YY 抑制主导作用剂、十二指肠高低血糖素、胃部泌素、依赖性亦同雌激素（GIP）、肠亦同十二指肠酶抑制主导作用剂、十二指肠泌素，血管活性肠抑制主导作用剂（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶应答抑制主导作用剂（PACAP）的结合确实增加 GLP-1 减缓低血糖和身型的波动。基于肠亦同十二指肠素病人在其它层面的应用层面也受到日渐多的关注，如 1 M-结核病、糖代谢异常、厌食症、多囊卵巢症候群、非酒精性三酸甘油酯性肝病（NAFLD）和非酒精性三酸甘油酯性肝炎（NASH）、甚至脊髓ACS病变等各个方面。

因此，在在短期内几年基于肠亦同十二指肠素的病人确实十分局限于 2 M-结核病。这篇文章是 Diabetologia 华尔街日报「在短期内 50 年」活动评论系列之前的一篇，以欢度 Diabetologia 华尔街日报创设五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同十二指肠素病人的「同一时间世和今生」

基于肠亦同十二指肠素病人的短时间发展是降糖另行药品物该系统化研究工作非常成功且带有权威性的例子。在生理研究工作之前见到，口服和静脉麻醉后雌激素另行陈代谢的增加量各有不同，随后见到这一现象的理由是肠亦同十二指肠素 GIP 和 GLP-1 的主导作用。研究工作者合成和制备了这些抑制主导作用剂激素并通过静脉麻醉至 2 M-结核病病人，由此见到了 GLP-1 的降糖活性。此后，DPP-4 酶抑制主导作用剂被确认为提高人体内 GLP-1 的有效必需。

今天，有各有不同类M-的 DPP-4 酶抑制主导作用剂可以采用，尽管其骨架和药品代动力学太大区别，但这些氟化物的药品效学特性和针灸或多或少类似。各种 GLP-1 抗病毒已采用各有不同的延长模式（如交换、胆固醇侧链、共价衍生物生物膜以及制备基于微球的缓效药品）。

一般而言，GLP-1 抗病毒可以分为短效（主要掌控餐后低血糖）和长效（24 两星期具备活性、主要掌控空腹低血糖及减少餐后低血糖波动）两种药品。各有不同 GLP-1 抗病毒和 DPP-4 酶抑制主导作用剂的特性使得基于肠亦同雌激素的病人非常为个性化。

基于肠亦同十二指肠素病人的同一时间景：目同一时间十分能够看到的

GLP-1 复合物抑制层面已经有的短时间发展主要集之前在长效药品（即每周或非常以致于麻醉一次）和日渐便利的给药品该系统及麻醉铜板设备。目同一时间，各种一周一次 GLP-1 复合物抑制之同一时间被引进或处于针灸试验阶段。鉴于其病人门窗宽阔，定义为降糖效用和胃部消化该系统副主导作用彼此之间的抵消，相比较原先的氟化物，在短期内的长效 GLP-1 复合物抑制大大提高治果而副主导作用减少似乎不太确实。

其它最主要腹膜拔除的微M-渗透泵，十分能够连续 6 个月或非常以致于释放艾塞那抑制主导作用剂。另外，有些发展中国家有 GLP-1 抗病毒和该系统化雌激素以相同比例混杂的组合成剂。这种混杂药品与个别氟化物相比较优势在于骨架上上能非常好地掌控糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 复合物抑制单药品病人羞耻副主导作用成现率非常低。

与开发长效氟化物/药品的短时间发展趋势相对应，非常进一步探究其病人潜力甚至短效 GLP-1 抗病毒对于掌控餐后低血糖也将视作热点。在短期内氟化物的半衰期较短效药品非常短仅 1 ~2 h，这些氟化物确实作为长效 GLP-1 复合物抑制或抗病毒对该系统化雌激素病人的补充。短效 GLP-1 抗病毒的一个局限性是羞耻和呕吐的成现率非常高。目同一时间，一周一次的口服 DPP-4 酶抑制主导作用剂也正在研究工作之前。

基于肠亦同十二指肠素病人的同一时间景：目同一时间还从未看到的

给药品的另行必需

静脉麻醉 GLP-1 十分能够完全使低血糖恢复正常，且 GLP-1 抗病毒带有较强的减缓血糖波动，但皮射仍没法使许多病人低血糖恢复正常。经过DPP-4 酶抑制主导作用剂病人，HbA1c

其它给药品作法最主要：粉尘药品，但肺之前 GLP-1 的局部增殖波动确实限制这种作法；口腔或直肠给药品，依然之同一时间太大探究，但不太确实在针灸实践之前应用层面；GLP-1 直接进入生理循环该系统（如腹腔或静脉麻醉）的给药品必需在在短期内确实能够非常进一步探究。

减慢人体内 GLP-1 另行陈代谢是在短期内值得探究的战略。目同一时间针对消化该系统 L 线粒体 G 蛋白衍生物复合物（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略某种程度十分能够掌控低血糖，但掌控低血糖有效的氟化物耐用性差。其它并不能够最主要营养成分预负重，主要是蛋白质成分。事实上，健美之前风人体内 GLP-1 浓度增加了约 5 – 10 倍，这强力大力支持兴奋人体内 GLP-1 另行陈代谢的例证，但是目同一时间还从未见到理想的兴奋 L 线粒体另行陈代谢 GLP-1 的作法。

可以所想，在在短期内 50 年，基因病人确实远超一个广泛应用的针灸应用层面总体。通过基因病人技术，十二指肠高低血糖素原通过基因病人技术（如并用腺病毒）移转到到其它类M-的线粒体确实避免人体内 GLP-1 另行陈代谢增多。

GIP 复合物抑制和低剂量

由于其十分能够减慢餐后兴奋雌激素另行陈代谢的生理主导作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药品物。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 M-结核病病人之前亦同雌激素另行陈代谢主导作用十分相对来说，甚至有报导 GIP 十分能够增加十二指肠高低血糖素总体。在高低血糖动物模M-之前，化学修饰的 GIP 抗病毒带有一定的减缓血糖波动，但并并从未在 2 M-结核病病人之前进行试验中。

同时，在灵长类动物模M-之前，GIP 低剂量十分能够优化十二指肠岛情感解救厌食症短时间发展，但同样地，这类化物也尚从未在结核病或厌食症病人之前进行试验中。鉴于 GIP 在倡导雌激素另行陈代谢和三酸甘油酯沉积各个方面存在一小同样的波动，我们没法肯定 GIP 复合物抑制或低剂量能发挥病人主导作用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑制主导作用剂类激素也有降糖主导作用。在动物模M-之前，应答十二指肠高低血糖素复合物十分能够优化厌食症和雌激素抵抗。虽然 GIP 和十二指肠高低血糖素在 2 M-结核病和厌食症病人之前的针灸病人之前似乎并并从未乏善可陈成非常多的证据，但在此后的无论如何这些激素与 GLP-1 联用确实视作一种另行的病人战略。通过显现成混杂抑制主导作用剂，各种复合物可以复合物应答或阻断。如胃部泌酸平衡素不仅能应答 GLP-1 也能应答十二指肠高低血糖素复合物。混杂抑制主导作用剂的合成使药品物对各有不同复合物的亲和力最优化。

三重抑制可主导作用于 GLP-1、GIP 和十二指肠高低血糖素复合物。某种程度来说，建立联系抑制主导作用剂的主导作用必要差强人意，然而，由于个肝内皮线粒体主导作用的不确定性以及每种抑制主导作用剂副主导作用的叠加，非常改混杂抑制主导作用剂骨架使身型和低血糖掌控远超最佳效用仍带有一定的挑战。另外的一个挑战是针灸同一时间研究工作向针灸研究工作的过渡期，由于存在类群的区别，在生理之前能够非常改与各有不同复合物亲和力彼此之间的抵消以远超最佳效用。

来自消化该系统的其它药品物病人靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的带有肠亦同十二指肠素主导作用的激素，其它消化该系统来源的固体也进行了糖和能量恒定平衡，从而视作在短期内的病人靶点。如来源于 L 线粒体的激素抑制主导作用剂 YY（PYY）带有较强的抑制主导作用食欲的波动，确实为病人厌食症和 2 M-结核病获取另外的必需。同样，由胃部ε线粒体另行陈代谢的人体内，十分能够倡导饥饿。

因此，拮抗人体内的主导作用确实视作减缓身型的有效战略。其他十二指肠激素，如胃部泌素、十二指肠泌素、肾收缩素、血管活性肠抑制主导作用剂以及垂体腺苷酸环化酶应答抑制主导作用剂在生理浓度下可以兴奋雌激素另行陈代谢。因此，某种程度这些激素可以用于 2 M-结核病的病人。

已经有有研究工作表明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增加和低血糖优化有关，确实是通过介导消化该系统内另行陈代谢 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些复合物也确实视作通过增加 GLP-1 的另行陈代谢远超病人目的的潜在靶点。先前，日渐多的证据表明消化该系统菌群的彻底改变十分能够影响十二指肠岛情感和代谢。因此，平衡消化该系统细菌的均是由也确实视作在短期内 2 M-结核病的病人战略。

从健美切除术病人经验之前见到的药品物病人战略

有大量 2 M-结核病病人通过外科切除术使结核病缓解，因此，有心理医生提成外科切除术可以作为 2 M-结核病病人甚至一些病态厌食症病人的有利的病人战略。但考虑到介入病人围切除术期的死亡率危险性、转化不顺及其它肾衰竭，我们十分认为在在短期内 50 年健美切除术将之前短时间发展视作一种应用于层面病人大作法。然而，目同一时间的健美切除术十分能够指导以后的研究工作，即复制术后肝线粒体的的激素发生变化上述情况的药品物病人战略。

到目同一时间为止，研究工作综合在于肠亦同十二指肠素 GIP 和 GLP-1。探究健美之前风结核病缓解的机制确实有助于确定其它潜在的保守病人战略的因素。这些机制最主要十二指肠激素另行陈代谢的彻底改变、胃部消化该系统转化和胆汁酸另行陈代谢以及消化该系统菌群的发生变化。此外，消化该系统另行陈代谢的巨噬线粒体，如成纤维线粒体生长因子 19 和 21，确实介导健美之前风低血糖的优化。采用药品理学作法找到切除术避免其它因子的发生变化确实非常进一步帮助优化低血糖和身型。

基于肠亦同十二指肠素病人的安全疑问

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 复合物抑制）的长期以来耐用性，暴发十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、甲状腺癌、心脏病、肾炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项实验之前）的潜在危险性已有华盛顿邮报。然而，在这各个方面数据资料先前仍显示成差强人意的危险性收益比。

基于肠亦同十二指肠素病人的在短期内全身性

目同一时间，基于肠亦同十二指肠素的病人主要局限于 2 M-结核病，但各种研究工作之同一时间显示成这些药品物在其它全身性各个方面有非常为广阔的同一时间景。基于肠亦同十二指肠素病人在短期内的一个确切全身性为糖耐量毁坏（IGT）或空腹低血糖毁坏（IFG）。已有华盛顿邮报对于厌食症和糖代谢毁坏的青年人，GLP-1 复合物抑制十分能够预防结核病的暴发，病人时间至少短时间 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验提示 DPP-4 酶抑制主导作用剂对糖代谢紊乱的形态有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并并从未公认为只不过的哮喘，因而也并从未常规的药品物病人指征，这也是这类青年人药品物病人的主要阻碍。鉴于结核病和 IFG/IGT 的定义太大主观，这种较绝对的分类作法在在短期内能够思考。

受孕结核病病史的妇人、多囊卵巢症候群妇人、其它 2 M-结核病的高危青年人以及另一类哮喘 NAFLD 和 NASH 也确实从肠亦同十二指肠素病人之前讨价还价。

目同一时间，厌食症的暴发和流行之同一时间远超了疟疾的程度。GLP-1 复合物抑制已经有在一小发展中国家被准许用于病人厌食症，以后也有非常多这各个方面的应用层面。GLP-1 复合物抑制原先的剂量和剂M-能否减缓身型将证明其为厌食症的终身病人作法。这种病人的潜在益处（长期以来身型减缓、解救结核病和结核病肾衰竭最主要心血管事件）需在大M-针灸实验之前非常进一步验证。但哮喘早期的青年人乏善可陈成的益处确实十分在中后期其组织损伤之同一时间短时间发展到不可逆转时成现。

已经有的一些研究工作表明，可以作为 1 M-结核病病人雌激素病人的辅助病人优化病人低血糖掌控。这种建立联系病人在在短期内 50 年是否十分能够之前采用还将取决于在其它各个方面是否太大改进，如免疫病人或闭环雌激素给药品该系统。

基于肠亦同十二指肠素病人的各种心血管剧情的研究工作目同一时间正在进行。如果这些研究工作结果表明有心血管各个方面的讨价还价，即使低血糖并从未相对来说区别，基于肠亦同十二指肠素的药品物确实在结核病病人之前应用层面广泛应用。然而，到目同一时间为止同步进行的心血管剧情试验从未显示成 DPP-4 酶抑制主导作用剂有相对来说的肺部保护主导作用，一小理由确实是研究工作设计、病人并不能够和试验短时间时间的局限性。长期以来病人或 GLP-1 抗病毒是否也乏善可陈如此现在还尚不明确。

先前，脊髓ACS病变在短期内确实视作基于肠亦同十二指肠素病人的一个全身性。大量的研究工作证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脊髓ACS哮喘的动物模M-之前其组织学和动态获取优化。已经有，也有华盛顿邮报帕金森病病人的清醒和运动障碍也太大优化，从而提示基于肠亦同十二指肠素治疗在这一层面的病人潜力。

如何非常进一步提高肠亦同十二指肠素层面在短期内的研究工作？

自 GLP-1 首次确认为雌激素亦同泌剂已依然 30 年。许多生理学的重新认识和病人作法来自于一些该系统化研究工作。然而，有关 GLP-1 广泛应用的生物学波动之前许多另行疑问将在在短期内获取题目。在短期内 50 年，我们希望看到非常多基于 GLP-1 及相关抑制主导作用剂特性的病人作法，随着全身性的区域扩大而不再仅限于降糖病人，根据病人的能够并不能够最佳的病人作法。依然之同一时间成现了许多令人惊叹的结果，在短期内一些意料之外的见到确实日渐倡导该层面的非常进一步短时间发展。

核对信源地址

编辑： 杨茜