Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键的发展年度回顾

气喘病领域决定性重大突破大奖简述为我们呈现了在只不过的 2018 年当中所拿下的决定性重大突破，在这些篇文章当中，该领域的主要专家说明了了他们挑选的本大奖 3-5 项决定性重大突破，简介了它们的诊断受到影响，以及对现阶段和未来数据分析的受到影响。

该大奖简述在线发表于气喘领域法理期刊 Nature Reviews Rheumatology（受到影响有机体体 IF：15.661）上，小编将上头您遨游气喘病领域第一线重大突破的精彩内容。

1-腹水的公共卫生和放射治疗

2018 年，腹水发作的放射治疗拿下了重大重大突破，出现了一种属于自己由外科医生实质上的增高人体内皮质醇的政府机构方法，并有证据断定别嘌呤醇有可能比非布司他具备更好的冠心病安全性。

决定性重大突破：

以外科医生为实质上的护理可以提升腹水病变的治果，而且具备开发成本效益 1

非布司他在腹水和冠心病性疾病病变当中应严厉应用于 2

IL-1β胺康纳单抑止可以公共卫生腹水发作而不扭曲人体内皮质醇程度 3

腹水的政府机构建言

编号

推荐见解

1

卫生保健技术人员需备有卫生保健具体文档，做好病变文化教育岗位

卫生保健技术人员应用于气喘病学就会人体内皮质醇建言完成符合规定放射治疗，进而备有有效率的腹水政府机构

解决病变对性疾病的说法，并向他们备有有关腹水的性质、有可能、关连、灾难性和放射治疗方案的文档

2

分析报告腹水的不堪重负程度和胃癌

腹水的不堪重负程度可以通过腹水石的存在或影像学上的冲蚀来分析报告

对高血压、糖尿病、慢性肝脏性疾病、冠心病性疾病、肥胖等共病应完成前列腺癌和尽量放射治疗

3

设定人体内皮质醇溶解度的远距离

一般病变 6u2009mg/dl

腹水石腹水、冲蚀性腹水病变 5 mg/dl

4

开始请降皮质醇放射治疗

根据存在的胃癌选择增高皮质醇放射治疗和起始放射治疗的血糖

应用于别嘌呤醇作为一线放射治疗

非布司他放射治疗同时存在冠心病性疾病的病变需要严厉

确保病变对有可能在开始增高皮质醇放射治疗期间频繁频发的腹水发作有公共卫生措施，有公共卫生腹水发作的行动计划

5

风险分析报告人体内皮质醇和试的集皮质醇放射治疗以事与愿违

每月风险分析报告人体内皮质醇，直到事与愿违

频繁的随访病变有可能有利于坚定不移放射治疗

确保请降皮质醇放射治疗充份

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注释：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-线粒体葡萄糖是 RA 潜在的特异性放射治疗捷径

依然线粒体葡萄糖一直是生功用学的第一线，但在只不过的十年当中，我们逐渐注意到线粒体生功用能量学在闭环致病线粒体新功能方面的重要性。2018 年的的系统数据分析之前强调线粒体葡萄糖是类气喘关节炎的潜在放射治疗靶点。

如何通过新陈葡萄糖来基因表达水肿的呢？下面我们来看类气喘关节炎 (RA) 当中线粒体葡萄糖闭环游离和致病线粒体的水肿反复，如下图所示。己糖蛋白激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 关节成造血的集滑膜线粒体的蹂躏性。通过甘油介导 GPR91 能吸收的甘油正向结缔组织线粒体的甲状腺分解，通过低氧正向有机体体 1α(HIF1α) 闭环甲状腺结缔组织生长有机体体 (VEGF) 分解。单核白血球当中灭活皮质醇多肽酶蛋白激酶 3β(GSK3β) 所致NADH和氧化磷酸化上升，活性氧分解上升，线粒体膜电位上升，线粒体具体膜的构成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性重大突破：

成造血的集滑膜线粒体超NADH，解读大量己糖蛋白激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其蹂躏表DF；抑制 HK2 是一种属于自己放射治疗策略 1

通过甘油介导 GPR91 摄取的甘油正向结缔组织线粒体的甲状腺分解表DF，通过低氧正向有机体体 1α依赖性甲状腺结缔组织生长有机体体分泌，所致迁移、蹂躏和甲状腺孕育上升 2

在类气喘性关节炎和冠状动脉性疾病当中，皮质醇多肽酶蛋白激酶 3β捷径依赖性依赖于线粒体内到线粒体转运矿物质，白血球的葡萄糖活动上升 3

注释：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发作的系统当中微生功用组的作用

更进一步红斑狼疮（SLE）是多内脏自身致病性疾病的突显，它是由宿主防御捷径的过度活化和对最基本的灵魂构成部分的致病识别引起。在 2018 年，消化系统致病和候选致病的生理扩张成为 SLE 发作的系统当中最第一线的决定性重大突破。

决定性重大突破：

在狼疮易感小鼠和更进一步红斑狼疮 (SLE) 病变亚群当中，致病从肠道移转到到血液，有可能驱动干扰素具体基因的解读和自身抑止体的造成了 1

对腺嘌呤体 Ro60 的类似芽孢共栖同源功用完成致病启动时，可使易感生殖造成了生理自身致病和性疾病具体的自身致病 2

与寒冷囊肿病变十分相似，SLE 病变消化系统微有机体多的集性受限；相比之下，这4组病变的舌头微有机体构成有很大差异 3

下面是有可能引起 SLE 发作的致病生功用的系统示意图：在健康这群人当中，消化系统阻隔完好，由多种功用种构成的消化系统微有机体位处宏观状态。频发突出的更进一步红斑狼疮 (SLE) 有可能与消化系统微有机体多的集性受限和消化系统阻隔毁损有关，从而所致许多不同的微有机体具体的致病生理。芽孢移转到到引流淋巴结和血液可所致芳基烃介导 (AhR) 系统的抑制、I DF干扰素 (IFN) 具体基因的解读上升以及自身抑止体的造成了。早期消化系统定植构成 B 线粒体库，并且有利于微生功用群功用种的平衡和对涉及自身致病发作机理的人类自身抑止原的芽孢直向同源功用的诱因。掩盖于芽孢直系同源功用可以引发自身抑止体（例如腺嘌呤核抗原 Ro60）的造成了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注释：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 胺来优化放射治疗

Wnt 频谱作用于捷径是目前用于肥胖的多肽葡萄糖制剂的远距离。2018 年的数据分析揭示了更多关于小分子控制 Wnt 具体频谱作用于的文档，包括天然 Wnt 抑制的系统和属于自己多肽葡萄糖频谱途径，可以用来弥补现阶段放射治疗上头来的同的集。

决定性重大突破：

小分子 Wnt 胺在肩胛骨当中的上调，这有可能是抑止硬化抗原制剂的多肽葡萄糖作用的平台期有可能，也有可能是抑止 Dickkopf 具体抗原 1 制剂的有限利尿的有可能 1-2

Wnt1 频谱途径有可能是一种属于自己低密度脂抗原介导具体抗原 5 (LRP5) 单一的多肽葡萄糖捷径 3

实际上指出管状氨醇-1-过氧是偶联有机体体，现在有可能是抑止能吸收放射治疗的靶点 4

针对经典 Wnt 频谱作用于的制剂上头来的同的集有很多：针对低密度脂抗原介导具体抗原 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 频谱转导 (Wnt/LRP5 频谱转导) 的抑止硬化剂放射治疗的初始血糖虽然是多肽葡萄糖的，但就会引发天然 Wnt 胺的上调，并在后续相同血糖的放射治疗当中被高频率。随着短时间的频发变化，这种上调抑制了放射治疗的多肽葡萄糖作用，所致「放射治疗平台」。2018 年确定了包含 Wnt 频谱转导和管状氨醇-1-过氧频谱捷径在内的多肽（或半多肽）频谱捷径。这些捷径究竟受到天然 Wnt 胺上调的限制尚不吻合。攻克 Wnt 胺上调的其他方法是抑制多种胺或导入无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注释：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-软性 JAK 胺时代的到来

Janus 蛋白激酶（JAK）胺（jakinibs）通过大量线粒体有机体体特异性中下游频谱作用于，可有效率放射治疗自身致病性性疾病和气喘性性疾病。现在之前共同开发出属于自己 JAK 胺，可以软性抑制生殖 JAK 线粒体捷径，拥有更窄线粒体有机体体谱，但这些胺与现有药功用相比如何？

决定性重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 软性胺，在银屑病关节炎的放射治疗当中显著，且没有不可思议的安全性问题 1

非甾体类抑止炎药违宪的强直性脊柱炎病变运用于 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期诊断试验证明软性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的有效率性 3-4

注释：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主笔： 高薇