Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展等奖项回顾

风湿热领域不可或缺困难重重大奖所述为我们呈现了在过去的 2018 年当中所取得的不可或缺困难重重，在这些撰文当中，该领域的主要专家说明了了他们挑选的大奖 3-5 项不可或缺困难重重，所述了它们的诊断影响，以及对当前和未来研究课题的影响。

该大奖所述在线发表于风湿领域至高无上期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响特异性 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿热领域前沿困难重重的精彩内容。

1-风湿热的传染病和放射治疗

2018 年，风湿热癫痫的放射治疗取得了重大困难重重，出现了一种一新由护士积极支持的降低抗体腹水的经营管理方法，并有证据表明别嘌呤酰胺可能比非布司他具有更好的心血管壁安全开放性。

不可或缺困难重重：

以护士为积极支持的医疗可以有所改善风湿热患儿的治果，而且具有出本高效益 1

非布司他在风湿热和高血压患儿当中不应小心谨慎采用 2

IL-1β肽康纳单外用可以传染病风湿热癫痫而不发生变化抗体腹水技术水平 3

风湿热的经营管理促请

编号

推荐赞同

1

保健部门须发放保健之外个人信息，做好患儿教育工作

保健部门采用风湿热学会抗体腹水促请顺利完出符合规定放射治疗，进而发放有效的风湿热经营管理

解决患儿对结核病的看法，并向他们发放有关风湿热的开放本质、诱因、关联、灾难开放性和放射治疗方案的个人信息

2

分析报告风湿热的情况严重程度和并发症

风湿热的情况严重程度可以通过风湿热石的存在或影像学上的侵蚀来分析报告

对高血压、淀粉尿病、慢开放性脾脏结核病、高血压、肥胖等共病不应顺利完出筛查和适当放射治疗

3

设定抗体腹水浓度的期望

一般患儿 6u2009mg/dl

风湿热石风湿热、侵蚀开放性风湿热患儿 5 mg/dl

4

开始降腹水放射治疗

根据存在的并发症必需降低腹水放射治疗和在在放射治疗的静脉注射

采用别嘌呤酰胺作为一线放射治疗

非布司他放射治疗同时存在高血压的患儿须要小心谨慎

前提患儿对可能在开始降低腹水放射治疗后曾频繁时有发生的风湿热癫痫有传染病措施，有传染病风湿热癫痫的行动计划

5

追踪抗体腹水和滴定腹水放射治疗以取得出功

每月追踪抗体腹水，直到取得出功

频繁的随访患儿可能有利于仍要放射治疗

前提降腹水放射治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞细胞内是 RA 潜在的靶向放射治疗简而言之

长期以来肝细胞细胞内一直是生器物学的前沿，但在过去的十年当中，我们日趋预见肝细胞生器物能量学在必需性抗体肝细胞功能方面的益处。2018 年的的系统研究课题已经突显肝细胞细胞内是类风湿痛风的潜在放射治疗小分子。

如何通过新陈细胞内来基因表达水肿的呢？下面我们来看类风湿痛风 (RA) 当中肝细胞细胞内必需性基质和抗体肝细胞的水肿过程，如下左图表。己淀粉腺苷 2 (Hexokinase 2, HK2) 肝细胞内 RA 关节出纤维肝细胞样滑上皮细胞肝细胞的侵扰开放性。通过柠檬酸肽 GPR91 吸收的柠檬酸诱导血管壁壁肝细胞的血管壁转化，通过低氧诱导特异性 1α(HIF1α) 必需性血管壁血管壁壁淀粉蛋白 (VEGF) 转化。单核巨噬肝细胞当中灭活乳酸制备酶腺苷 3β(GSK3β) 引发淀粉酵解和水解磷酸化减少，过水解物转化减少，线粒体偏置减少，线粒体之外上皮细胞的转变出。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺困难重重：

出纤维肝细胞样滑上皮细胞肝细胞时是淀粉酵解，暗示大量己淀粉腺苷 2 (hexokinase 2, HK2)，肝细胞内其侵扰特异开放性；必需性 HK2 是一种一新放射治疗方式而 1

通过柠檬酸肽 GPR91 摄取的柠檬酸诱导血管壁壁肝细胞的血管壁转化特异开放性，通过低氧诱导特异性 1α肝细胞内血管壁血管壁壁淀粉蛋白增生，引发移入、侵扰和血管壁萌发减少 2

在类风湿开放性痛风和冠状动脉结核病当中，乳酸制备酶腺苷 3β简而言之肝细胞内依赖于内质网到线粒体转运钙，巨噬肝细胞的细胞内活动减少 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 肺癌的系统当中微生器物组的作用

持续开放性红斑病变（SLE）是多器官自身抗体结核病的体现，它是由消化道防御简而言之的过度活化和对最前提的新生命合组部分的抗体识别惹来。在 2018 年，消化道抗体和候选病原体的失调扩张被选为 SLE 肺癌的系统当中最前沿的不可或缺困难重重。

不可或缺困难重重：

在病变易感小鼠和持续开放性红斑病变 (SLE) 患儿亚群当中，病原体从小肠移往到肝脏，可能涡轮机抗病毒之外基因的暗示和自身外用体的显现出 1

对多肽 Ro60 的原始芽孢共栖词源器物顺利完出抗体关机，可使易感个体显现出生理反不应自身抗体和结核病之外的自身抗体 2

与低温性疾病患儿相近，SLE 患儿消化道消化道生态系统受限于；来得之下，这两组患儿的口腔消化道合组有很大关联 3

下面是可能惹来 SLE 肺癌的致病生器物的系统示意左图：在健康人群当中，消化道两处遗存，由多种器特有种合组的消化道消化道处于连续开放性状态。时有发生明显的持续开放性红斑病变 (SLE) 可能与消化道消化道生态系统受限于和消化道两处毁坏有关，从而引发许多多种不同的消化道之外的抗体失调。芽孢移往到竖井肿瘤和肝脏可引发芳基烃类肽 (AhR) 系统的激活、I 型抗病毒 (IFN) 之外基因的暗示减少以及自身外用体的显现出。早期消化道定植转变出 B 肝细胞库，并且有利于微生器物群器特有种的平衡和对涉及自身抗体肺癌机理的本能自身外用原的芽孢直向词源器物的持续开放性。暴露于芽孢直系词源器物可以引发自身外用体（例如核淀粉上皮细胞蛋白 Ro60）的显现出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻陷天然 Wnt 肽来优化放射治疗

Wnt 接收器表征简而言之是现阶段用于骨质疏松症的制备细胞内疗法的期望。2018 年的研究课题了解到了更多关于内源开放性控制 Wnt 之外接收器表征的个人信息，除此以外天然 Wnt 必需性的系统和一新制备细胞内接收器渠道，可以用来摆脱当前放射治疗造出了的考验。

不可或缺困难重重：

内源开放性 Wnt 肽在骨当中的上调，这可能是外用渗出蛋白疗法的制备细胞内作用的游戏平台期诱因，也可能是外用 Dickkopf 之外蛋白 1 疗法的有限功效的诱因 1-2

Wnt1 接收器渠道可能是一种一新内皮细胞肽之外蛋白 5 (LRP5) 独立的制备细胞内简而言之 3

实际上认为管状氨酰胺-1-磷酸酯是偶联特异性，今日可能是外用吸收放射治疗的小分子 4

针对经典 Wnt 接收器表征的疗法造出了的考验有很多：针对内皮细胞肽之外蛋白 5 (LRP5) 肝细胞内的 Wnt 接收器转导 (Wnt/LRP5 接收器转导) 的外用渗出剂放射治疗的初始静脉注射虽然是制备细胞内的，但会引发天然 Wnt 肽的上调，并在后续相同静脉注射的放射治疗当中被变形。随着小时的推移，这种上调必需性了放射治疗的制备细胞内作用，引发「放射治疗游戏平台」。2018 年确定了包含 Wnt 接收器转导和管状氨酰胺-1-磷酸酯接收器简而言之在内的制备（或半制备）接收器简而言之。这些简而言之确实受到天然 Wnt 肽上调的管制尚不清楚。攻陷 Wnt 肽上调的其他方法是必需性多种肽或引入无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-必需开放性 JAK 肽时代的到来

Janus 腺苷（JAK）肽（jakinibs）通过大量肝细胞特异性靶向下游接收器表征，可有效放射治疗自身抗体开放性结核病和风湿开放性结核病。今日已经研制出出一新 JAK 肽，可以必需开放性必需性个体 JAK 肝细胞简而言之，仅有更窄肝细胞特异性小曲，但这些肽与原有药器物来得如何？

不可或缺困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 必需开放性肽，在银屑病痛风的放射治疗当中显著，且没有意想不到的安全开放性问题 1

非甾体类外用炎药无效的强直开放性脊柱炎患儿采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期诊断试验验证必需开放性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的有效开放性 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇